Introdução

A doença por depósito linear de IgA (DAL) é um processo mucocutâneo crônico, raro e de origem auto-imune, caracterizado por depósitos lineares de imunoglobulina A ao longo da membrana basal da pele e mucosas (del Valle et al 2004).             O grande desafio apresentado por esta enfermidade é seu correto diagnóstico que, freqüentemente, é retardado pela similaridade das manifestações clínicas da doença com as demais enfermidades vesículo-bolhosas existentes.
O presente artigo visa apresentar uma revisão da literatura sobre a doença da IgA linear, abordando suas características clínicas, diagnóstico diferencial e alternativas de tratamento.

Revisão de Literatura
Características Clínicas
A doença da IgA linear apresenta diversidade clínica e heterogeneidade na resposta antígeno-anticorpo (Allen et al 2003), pode afetar qualquer idade, embora seja mais freqüente na quarta e quinta décadas da vida. Segundo O’Regan et al. (2004), as mulheres são mais freqüentemente afetadas do que os homens, estando a proporção mulher:homem em 2:1. Já Weinberg et al. (1997) relatam uma distribuição homogênea entre os sexos. Existe uma divisão das duas formas clínicas da doença: a infantil, ou doença crônica bolhosa da infância, que é mais freqüente em crianças com idade   inferior  a  cinco   anos,   e  a  do  adulto.  Os achados histológicos e imunopatológicos são essencialmente os mesmos em ambas as formas da doença e podem compartilhar o mesmo antígeno-alvo  (del Valle et al 2003, O’Regan et al. 2004).
As características clínicas consistem em leve prurido, vesículas, bolhas ou pápulas, freqüentemente ulceradas (Weinberg et al 1997). As bolhas aparecem após a deposição de anticorpos IgA, neutrófilos e outras células de defesa no tecido conjuntivo subjacente à membrana basal. Nesta região de depósito, o conjuntivo torna-se necrótico, e o epitélio é separado da derme, desenvolvendo a bolha. Por fim, a bolha é rompida, extravasa seu conteúdo e origina uma úlcera (Weinberg et al 1997).
O envolvimento cutâneo é o mais comum e exibe lesões no tronco e nas extremidades, sob a forma típica de “colar de pérolas”, em que uma placa pruriginosa é circundada por vesículas (Yeh et al 2003). O acometimento das mucosas oral e conjuntival é comumente observado. Alguns estudos relatam envolvimento de mucosas, incluindo a cavidade oral, em até 50% dos casos. As lesões orais consistem em vesículas, ulcerações dolorosas ou erosões e gengivite ou queilite erosiva (Cohen et al 1999). Embora, na maioria dos casos, ocorram, associadas às lesões cutâneas, lesões orais e em outras mucosas, a enfermidade pode limitar-se à mucosa oral (del Valle et al 2004). O sinal de Nikolsky quase sempre é negativo (Oktay, 2003).
As características clínicas e histológicas da doença podem simular um grande número de enfermidades, o que retarda o correto diagnóstico e o tratamento necessário para a remissão clínica das lesões (O’Regan et al 2004).

Etiopatogenia
A maioria dos casos da doença da IgA linear já descritos tem um caráter idiopático, no entanto, alguns deles são associados a fármacos como acetaminofen, carbonato de lítio, vancomicina, diclofenaco, ampicilina, captopril, ciclosporina, furosemida, interferon, interleucina, metronidazol, penicilina G e piroxicam. Ainda, infecções virais, raios ultravioleta, queimaduras e transtornos auto-imunes ou malignos como colite ulcerativa, lúpus eritematoso, dermatomiosite, artrite reumatóide, câncer de tireóide e esôfago e leucemia linfocítica crônica, têm atuado como indutores da doença (Girão et al 2000; Palmer et al 2001; Avci et al, 2003; Oktay, 2003; Yeh et al 2003; del Valle et al 2004). Em 2003, del Valle et al relataram dois casos em que houve a ocorrência da doença logo após a confecção de coroas metalocerâmicas.
Os pacientes com doença por depósito linear de IgA produzem anticorpos contra diferentes componentes da membrana basal, no domínio extracelular dos complexos de união, que atuam como antígeno. Estes complexos de união, denominados hemidesmossomas, unem o citoesqueleto dos queratinócitos basais do epitélio à derme.
Um dos componentes dos hemidesmossomas de maior interesse é a glicoproteína B180 (colágeno tipo XVII), que constitui o alvo dos anticorpos na doença da IgA linear e também em outras enfermidades mucocutâneas como o penfigóide bolhoso. O motivo pelo qual o sistema imunológico dos pacientes afetados pela doença começa a produzir esses anticorpos é, ainda, desconhecido. Uma hipótese é a de que o sistema imunológico seria sensibilizado contra antígenos externos, como, por exemplo, de origem viral, que fossem extremamente semelhantes a determinadas regiões dessas proteínas estruturais. Posteriormente, a atuação de um fator indutor provocaria a liberação desses anticorpos, desencadeando o desenvolvimento da enfermidade (Eguia del Valle et al 2004).

Características Histológicas
Ao exame histológico, a lesão exibe vesículas subepidérmicas com um infiltrado de neutrófilos nas pontas das papilas da derme acompanhado de vacuolação das células basais (Scott & Ahmed 1998). O sítio de formação da bolha é a zona da membrana basal, tanto abaixo da lâmina basal, quanto entre esta e a membrana das células basais (Weinberg et al. 1997, Cohen et al. 1999). Microabscessos e infiltrado eosinófilo podem estar presentes no cório superficial. Além disso, um tênue infiltrado linfocitário envolve suas vênulas, podendo ocorrer também a presença de infiltrado liquenóide (Cohen et al. 1999; O’Regan et al. 2004)

Diagnóstico
Originalmente, a doença por depósito de IgA linear foi descrita como uma variação de outras enfermidades, tais como a dermatite herpetiforme (Weinberget et al 1997). Induzida por drogas ou idiopática, a doença é clinicamente heterogênea e mimetiza doenças auto-imunes bolhosas como penfigóide, pênfigo e necrólise epidérmica tóxica (Pena-Penabad et al 2003). Já Cohen et al. (1999) relatam dois casos da enfermidade em que tanto as características clínicas quanto histopatológicas das lesões simulavam quadros de líquen plano.
O processo de cicatrização é similar ao do penfigóide cicatricial e, ao contrário da dermatite herpetiforme, a doença da IgA linear não está associada com sensibilidade ao glúten ou distúrbios gastrintestinais (Weinberg et al 1997).

Imunofluorescência
Estudos de imunofluorescência direta demonstram um padrão de organização linear distinto, característico e homogêneo de IgA ao longo da membrana basal da área de mucosa perilesional e em áreas não afetadas de pele e mucosas (Weinberg et al 1997).
Segundo Cohen et al. (1999), depósitos focais da proteína imunorreativa C3 são freqüentemente observados em vários casos. A IgA circulante é raramente detectada; quando presente, sua titulação é baixa e não corresponde à atividade da doença. Além disso, outros componentes imunorreativos, tais como IgG e IgM são menos freqüentemente detectados. Quando ambas, IgA e IgG estão presentes na membrana basal, o diagnóstico diferencial é dificultado, já que tanto a doença da IgA linear quanto o penfigóide cicatricial constituem possibilidades diagnósticas (Weinberg et al 1997)

Tratamento
A doença da IgA linear é uma enfermidade crônica que exibe alternância de períodos de exacerbação e remissão e que pode ser curada. Embora a remissão seja observada em mais de 52% dos pacientes, a taxa de recorrência é alta, e cada episódio tem um curso longo (Weinberg et al 1997). O objetivo do tratamento é suprimir a atividade da doença com o mínimo possível de medicamentos (Cooper et al 2002).
O tratamento de eleição consiste no uso de potentes esteróides tópicos, dapsona ou sulfonamidas. Outros fármacos que apresentaram sucesso terapêutico incluem colchicina, prednisona e tetraciclina combinada à nicotinamida (Benbenisty et al 2002). A terapia apresenta efeitos colaterais importantes e pode ser necessária por vários anos (Cooper et al 2002).
A eritromicina, na dosagem de 250mg, três vezes ao dia, reduziu a formação de bolhas quase completamente. Esta droga foi instituída para o tratamento em função de sua eficácia em outras doenças bolhosas, como o penfigóide bolhoso (Weinberg et al 1997). Embora o mecanismo exato de ação da eritromicina em desordens imunobolhosas seja desconhecido, sugere-se que seu efeito resulte mais da ação antiinflamatória do que de sua atividade antimicrobiana. A droga tem sido descrita como inibidora da quimiotaxia de neutrófilos in vivo (Cooper et al 2002).
Tratamentos com tetraciclina e nicotinamida têm sido aplicados com sucesso em alguns pacientes (Cooper et al 2002). O uso de ciclosporina também foi relatado como eficaz no tratamento da doença da IgA linear do adulto (Young & Coulson, 2000). Já a salazosulfapiridina, na dosagem de 3g/dia (dose final), pode ser administrada como alternativa de tratamento da doença da IgA linear associada à colite ulcerativa ou quando há intolerância à dapsona (Goebeler et al 2003).
Goebeler et al. (2003) administraram dapsona na dosagem de 1mg/Kg/dia e 0,5mg/Kg/dia de prednisolona aos pacientes portadores da doença. No entanto, decorridas três semanas de tratamento, as enzimas hepáticas e os níveis de colestases elevaram-se para 10 vezes acima do normal, e a dapsona foi interrompida. Para atingir melhores resultados, injeções intravenosas de imunoglobulinas foram administradas como terapia coadjuvante na dosagem de 1mg/Kg em dois dias consecutivos, com intervalos de quatro semanas, havendo cura das lesões em um mês (Goebeler et al 2003).
De acordo com Weinberg et al. (1997), as lesões de mucosa não respondem tão bem ao tratamento e podem persistir mesmo após o controle das lesões cutâneas. Alguns estudos relatam que o depósito de IgA permanece mesmo após a remissão das lesões. Em contraponto, Allen et al. (2003) concluíram, em seus estudos, que a maioria dos pacientes tratados não apresentava mais o anticorpo nem na pele nem no soro.

Considerações Finais
A doença da IgA linear é uma enfermidade rara que ainda necessita de estudos que desvendem sua etiopatogenia e proporcionem alternativas de tratamento. O fato de, em suas características clínicas, assemelhar-se muito a outras enfermidades bolhosas auto-imunes como a dermatite herpetiforme e o penfigóide, requer atenção por parte do profissional ao avaliar esses pacientes. O diagnóstico diferencial, por sua vez, é estabelecido por meio do exame do espécime biopsiado aplicando-se, além da técnica de rotina por H&E, também a imunofluorescência direta. Assim, novas pesquisas sobre a enfermidade são de extrema importância para os pacientes por ela acometidos e para a comunidade científica.

Referências Bibliográficas
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